نبردهای طولانی با اشکانیان و از دست دادن تدریجی قلمرو شرقی
پس از تأسیس امپراتوری سلوکی، یکی از بزرگترین چالش‌ها مقابله با قدرت رو به رشد اشکانیان در شرق بود. اشکانیان که در ابتدا تحت فرماندهی خاندان پارت‌ها فعالیت می‌کردند، به تدریج کنترل مناطقی از ایران شرقی را به دست گرفتند. این امر باعث درگیری‌های مکرر و جنگ‌های طولانی میان سلوکیان و اشکانیان شد.
نبردها میان دو قدرت شرق با تمرکز بر مناطق حساس جغرافیایی مانند ماد و پارس به طول انجامید. این جنگ‌ها از نظر نظامی فرسایشی بودند و هر دو طرف درگیر فشارهای داخلی و خارجی بودند. با وجود تلاش‌های سلوکیان برای حفظ قلمرو، اشکانیان به مرور مناطق بیشتری را تحت کنترل خود درآوردند و باعث تضعیف شدید موقعیت سلوکیان شدند.
در نتیجه این جنگ‌های فرسایشی و فشارهای سیاسی داخلی، سلوکیان به تدریج بخش‌های شرقی امپراتوری خود را از دست دادند. اشکانیان توانستند با ایجاد حکومت قدرتمند خود، به عنوان رقیب اصلی سلوکیان جای خود را تثبیت کنند. این روند باعث شد که نفوذ فرهنگی و سیاسی سلوکیان در شرق کاهش چشمگیری پیدا کند و پایان عصر شکوفایی سلوکیان را در این مناطق رقم زند.