نبردهای طولانی با اشکانیان و از دست دادن تدریجی قلمرو شرقی
پس از گذشت چند دهه از تأسیس امپراتوری، سلوکیان با مشکلات عمیق داخلی روبه‌رو شدند که بنیان حکومت‌شان را سست کرد. ضعف قدرت مرکزی، نزاع‌های درونی میان اعضای خاندان سلوکی و رقابت‌های سیاسی باعث شد تا حکومت نتواند انسجام و ثبات لازم را حفظ کند. همچنین فساد گسترده اداری و نبود مدیریت موثر، توان اداره قلمرو وسیع را کاهش داد. این مسائل، شورش‌ها و قیام‌های محلی را تحریک کرد و کنترل حکومت مرکزی بر مناطق دوردست کم‌رنگ شد.
در کنار مشکلات داخلی، امپراتوری سلوکی با فشارهای نظامی پی‌درپی از سوی دشمنان خارجی مواجه بود. اشکانیان در شرق، با نظامی قدرتمند و سازمان‌یافته، به‌صورت مستمر قلمروهای شرقی سلوکیان را تهدید می‌کردند. همچنین، قبایل و حکومت‌های محلی در شمال و جنوب، همواره چالشی جدی برای ثبات و امنیت امپراتوری بودند. این نبردهای مداوم، منابع مالی و نیروی نظامی سلوکیان را تحلیل برد و باعث کاهش توان دفاعی آنان شد.
ضعف داخلی و فشارهای خارجی به تدریج باعث از هم پاشیدن یکپارچگی امپراتوری سلوکی شد. بخش‌های شرقی به دست اشکانیان افتاد و این قدرت تازه‌نفس جایگزین سلوکیان در این مناطق شد. در غرب، حکومت‌های محلی مانند بطلمیوس‌ها در مصر و دیگر شاهنشاهی‌های مستقل در سوریه و بین‌النهرین به‌تدریج بر قلمروهای پیشین سلوکی مسلط شدند. این تکه‌تکه شدن سرزمین‌ها، اقتدار حکومت مرکزی را به شدت تضعیف کرد و امپراتوری را در مسیر افول قرار داد.
با ادامه روند ضعف‌ها و شکست‌های نظامی، دیگر توانایی حفظ اتحاد و یکپارچگی وجود نداشت. در نهایت، آخرین پادشاهان سلوکی مجبور به تسلیم و کنار رفتن شدند. امپراتوری سلوکی رسماً در نیمه دوم قرن دوم پیش از میلاد پایان یافت و قلمروهای آن به حکومت‌ها و قدرت‌های جدید واگذار شد. این پایان، سرآغاز دوران جدیدی در تاریخ خاورمیانه بود که شاهد ظهور قدرت‌هایی چون اشکانیان و بطلمیوس‌ها بود.